良性气道狭窄是由气管插管、气管切开或结核感染等因素引发的中央气道纤维化病变，严重时可危及生命，是当前介入呼吸病学领域复发率极高的临床难题。尽管球囊扩张、冷冻消融及支架植入等介入手段可暂时解除梗阻，但术后频发的肉芽过度增生与纤维化重塑常导致反复再狭窄，患者需反复接受多次手术，临床上始终缺乏能延缓或阻断病程进展的有效药物治疗策略。

福建医科大学附属第二医院福建省肺干细胞重点实验室曾奕明教授团队联合北京应急总医院周云芝教授近期在《International Immunopharmacology》发表题为《CTSK⁺ macrophages drive fibrotic stenosis in benign airway stenosis via the PROS1-AXL pathway》的研究。研究人员对正常气道、活动期肉芽组织及纤维瘢痕组织进行了高通量单细胞转录组测序，分析结果显示上皮层随病程进展显著耗减，而髓系免疫细胞与成纤维细胞则大量扩增。在这一明显重塑的微环境中，团队鉴定出一类特异性高表达组织蛋白酶K（CTSK）与离子转运蛋白SLC9B2的巨噬细胞新亚群。该亚群不同于经典的M2或SPP1⁺促纤维化巨噬细胞，表现出活跃的糖酵解与三羧酸循环代谢特征，且在活动期肉芽组织中显著富集，至纤维瘢痕期则逐渐消退，其动态变化与疾病进展的关键时期相吻合。

深入的细胞互作分析揭示，CTSK⁺巨噬细胞通过PROS1-AXL信号轴与CD82⁺成纤维细胞形成产生特异性相互作用。在所有髓系亚群中，仅有CTSK⁺巨噬细胞高表达配体PROS1，并选择性作用于高表达受体AXL的CD82⁺成纤维细胞，驱动其向肌成纤维细胞分化。与此同时，研究还发现了一条由成纤维细胞参与调控的双向反馈环路：CD82⁺成纤维细胞通过RANKL-RANK信号反向作用于CTSK⁺巨噬细胞，有助于维持其促纤维化表型，从而构成可能自我放大的正反馈回路，持续推动纤维增生。

在机制验证层面，研究人员利用患者来源的原代气道肉芽成纤维细胞证实，经RANKL预激的巨噬细胞条件培养基可显著上调FN1、COL1A1及α-SMA等纤维化标志物，而这一过程可被AXL特异性抑制剂R428阻断。重组PROS1蛋白能够直接激活成纤维细胞内的AKT/GSK3β信号通路，且该效应同样依赖于AXL的参与。为进一步验证靶向该通路的治疗潜力，团队在气管刷损伤诱导的小鼠良性气道狭窄模型中开展了体内干预。结果显示，口服AXL抑制剂S能显著减轻气道壁增厚与胶原沉积，并大幅提升模型动物的生存率，这是首次在活体层面证实抑制PROS1-AXL轴可有效缓解良性气道狭窄的纤维化进程。

该研究为理解良性气道狭窄的免疫-基质间相互作用提供了新的视角，也为这一临床难题提供了有转化潜力的干预策略。AXL抑制剂已在肺纤维化、肾纤维化等领域展现出治疗潜力，本研究将其适用范围拓展至良性气道狭窄，并提出了局部吸入给药的可行性。这种给药方式有望与现有的BAS介入治疗联合应用，共同为临床治疗提供新的思路。

该研究主要依托福建省肺干细胞重点实验室完成，我院刘怡飞、骆煜楷与北京应急总医院荆蕾为共同第一作者，曾奕明教授、成文召博士以及北京应急总医院周云芝教授为共同通讯作者。研究获得福建省中央引导地方科技发展资金及福建医科大学领军人才项目资助。